萧坦之，是南兰陵兰陵县人。祖父萧道济，曾任太中大夫。父亲萧欣祖，在世祖(萧赜)手下立有战功，官至武进县令。
萧坦之与萧谌同族。开始任殿中将军，逐渐升至世祖中军刑狱参军。因为是皇室宗族而被任用。被任命为竟陵王征北参军，东宫直阁，以勤恳忠直为世祖所赏识。出任给事中，淮陵令，又被任命为兰陵令，给事中不变。又任尚书起部郎，司徒中兵参军。世祖驾崩，萧坦之随皇太孙的文武官僚一起转为中央官员，出任射声校尉，兰陵令的职务不变。未上任，又被任为正员郎、南鲁郡太守。
少帝(萧昭业)因为萧坦之是南齐书世祖的旧臣，宠信不疑，使其可以入内宫晋见皇后。皇帝在宫中以及在后堂演弄杂戏等嘻戏行为，萧坦之都在他身边。有时当皇帝醉后袒胸露怀，坦之就扶着他加以劝喻。后见少帝不值得侍奉，就改变主意去依附高宗(萧鸾)，暗中做他的耳目。被任命为晋安王征北谘议。隆昌元年(494)，朝廷追怀萧坦之父亲的功勋，封萧坦之为临汝县男爵，食邑三百户。迁官为征南谘议。
高宗密谋废掉少帝，便与萧谌和萧坦之制定方案。少帝心腹直阁将军曹道刚疑心外头有异常，就做了严密布置，萧谌一时未能动手。这时始兴内史萧季敞、南阳太守萧颍基一起应诏还京，萧谌想等到二人到京，利用他们的力量举事。高宗担心事情发生变化，就告诉了萧坦之，萧坦之马上找到萧谌对他说：“废天子自古以来是件大事。近日听说曹道刚、朱隆之等已经开始猜疑。卫尉你明天如果再不起事，就来不及了。我有百岁老母，我岂能听任事情败露，而应给自己留条后路！”萧谌便很紧张，第二天就废了少帝，这是萧坦之努力的结果。
海陵王(萧昭文)即位，萧坦之出任黄门郎，兼卫尉卿，晋封伯爵，增食邑为六百户。建武元年(494)，迁任散骑常侍，右卫将军，晋封为侯爵，增加食邑为一千五百户。第二年，外敌入侵，朝廷命萧坦之挂帅，都督徐州的征讨军事。敌人围困钟离，春季截断了淮河，萧坦之将敌人一举击破。回朝加任太子中庶子，没有就任，迁任领军将军。永泰元年(498)，被任命为侍中、领军。
东昏侯即位，萧坦之官拜侍中、领军将军。永元元年(499)，其母去世，服丧期满复职，加官任右将军，设置将军府。江..兄弟想立始安王遥光为帝，秘密与萧坦之商量，坦之说：“明帝取天下，已不是按常礼，天下人至今不服。现今要再作这样的事，恐怕国家要分崩离析。我不敢多言。”守孝回家，其家宅在东府城东，遥光举兵起事时，派人夜里袭击其宅抓捕萧坦之，坦之光着头只穿一条裤子跳墙逃走，从东冶租了渡船南渡，从小路回到朝廷，被任命为假节、都督众军讨伐遥光，屯兵湘宫寺。事情平定后，坦之迁任尚书右仆射，丹阳尹，右将军职位不改。晋封为公爵，增加食邑一千户。
萧坦之身体肥胖，面黑无须，语声嘶哑，时人称之为“萧痖”。刚耿专执，众小人对他从害怕到痛恨。遥光之事平定后二十多天，皇帝派延明主帅黄文济领兵包围了萧坦之的住宅，杀了他。其子萧赏，任秘书郎，亦被杀。
萧坦之的从兄萧翼宗，为海陵郡太守，将要杀坦之时，坦之对文济说：“我从兄海陵太守应该不受牵连吧？”文济说：“海陵旧宅在何处？”坦之告诉他。文济说：“得罪了。”遣人没收了它。检视家产一无所有，只有典钱帖子数百张，回京启奏皇帝，免其死罪，拘押于尚方。
和帝中兴元年(501)，追赠萧坦之中军将军、开府仪同三司。